浅析一氧化氮在骨关节炎发病中的作用

浅析一氧化氮在骨关节炎发病中的作用

减小字体 增大字体 作者:管理员  来源:本站整理  发布时间:2010-05-05 21:49:40

  摘要: 本文介绍了近年来国内外对一氧化氮(NO)在骨关节炎(OA)发病中的作用的研究进展。NO含量与OA病情的相关性表明,NO在OA的软骨损伤中起重要作用,抑制NO的过量释放能够提高软骨修复组织的质量,寻找有效的NOS抑制剂将为治疗OA开辟一条新途径。

  关键词: 一氧化氮; 骨关节炎

  一氧化氮(NO)是一种广泛存在于生物体内的拥有额外电子、具自由基结构的简单气体小分子,有脂溶性,极易通过细胞膜扩散,发挥广泛的生物学效应。NO由L-精氨酸经一氧化氮合酶(NOS)催化生成。迄今为止已经发现了三种NOS同功酶[1],均以左旋精氨酸、NADPH及分子氧为底物催化生成瓜氨酸、NADP及NO。I型及Ⅲ型NOS统称为组成型NOS(constitutive nitric oxide synthase,cNOS),是神经元、平滑肌和内皮细胞中正常存在的一种催化酶,其活性依赖于钙离子的存在,合成的NO呈脉冲性释放,量少且持续时间短,在神经传递、平滑肌收缩、瞬时血压调节、维持血管扩张和血液供应中发挥重要作用;II型为诱生型NOS(inducible nitric oxide synthase,iNOS),在受到免疫刺激或在一些细胞因子如IFN-γ、IL-1和TNF的作用下许多细胞如巨噬细胞、淋巴细胞、肝细胞、枯否细胞、系膜细胞及内皮细胞都可表达iNOS,其活性不依赖于钙离子,合成的NO量多且维持时间较长,参与机体免疫防御及免疫损伤[2~4]。
  近年来,不仅从生理学及病理学等方面对NO进行较为广泛的研究,而且随着对NO认识的逐步加深,NO在骨关节炎(osteoarthritis,OA)发病中的作用日益受到重视。OA是一种常见的临床疾病,其发病机制目前尚不清楚。OA的病理发展过程涉及数以百计的分子,这些分子可分为促炎因子和抗炎因子,正是促炎因子和抗炎因子之间失衡,导致胞外胶原的降解和基质的破坏。软骨细胞是软骨组织中唯一的细胞,其分泌细胞因子的情况势必影响自身和胞外基质的转归。近年的许多研究,在OA病人的关节液中测到许多炎症介质,如TNF-α、IL-2、IL-1等,为寻找OA的病因开辟了新途径[5]。研究显示,IL-1β在OA的病理发展过程中发挥着广泛的生物学作用,如促进NO和iNOS的表达,破坏抗炎因子和促炎因子之间的平衡,促进促炎因子的表达等[6]。另外,IL-1β可抑制软骨细胞的增殖,促进基质金属蛋白酶1和基质金属蛋白酶3的表达。基质金属蛋白酶1属于胶原酶的亚类,有很多组织表达基质金属蛋白酶1,而在正常的软骨中很难发现,这可能是浓度低或者与组织金属蛋白酶结合的原因[7]。但在炎性刺激下软骨中则有明显升高,基质金属蛋白酶1降解Ⅰ、Ⅲ胶原的能力明显强于对Ⅱ型胶原的作用,其主要是降解胶原纤维的螺旋区[8]。正常关节内仅存在少量的维持骨生理性改建的基质金属蛋白酶3。炎症条件下,IL-1β刺激软骨细胞释放基质金属蛋白酶3,使关节组织基质及关节液中基质金属蛋白酶3的含量增加[9]。基质金属蛋白酶3直接分解基质中多种胶原的N、C端多肽,导致软骨崩解。基质金属蛋白酶3还能激活其他基质金属蛋白酶,加剧关节软骨和关节盘基质的损害[10]。有报告显示[11],IL-1β可通过NO促使人软骨细胞基质金属蛋白酶3的合成。从基质金属蛋白酶的表达情况来看,作为iNOS抑制剂之一的氨基胍可以抑制IL-1β诱导软骨细胞基质金属蛋白酶1和基质金属蛋白酶3的表达。从IL-1β和氨基胍作用软骨细胞后NO的表达情况来看,氨基胍可以抑制IL-1β诱导软骨细胞NO的表达。由此,可以认为IL-1β对软骨细胞的抗增殖作用是通过NO途径发挥作用的。iNOS抑制剂可以逆转IL-1β对软骨细胞的破坏作用,从而保护软骨。

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